Σωτηρίου Ν. Νικολόπουλου PhD,
διδάκτωρ Μοριακῆς καί Κυτταρικῆς Βιολογίας τοῦ καρκίνου
Ὁ καρκίνος εἶναι μία πολυπαραγοντική νόσος, γνωστή γιά τήν ἑτερογένειά της τόσο μεταξύ τῶν διαφόρων τύπων καρκίνου, ὅσο καί μεταξύ ἀσθενῶν μέ τόν ἴδιο τύπο καρκίνου. Ὡστόσο ἀκόμα καί σήμερα ὁ καρκίνος ἀντιμετωπίζεται ὡς μία μονοπαραγοντική νόσος π.χ. ὡς μία λοίμωξη.
Γιά κάθε τύπο καρκίνου ἔχουν καθιερωθῆ πρωτόκολλα χημειοθεραπείας πού χορηγοῦνται σέ κάθε ἀσθενῆ ἀνάλογα μέ τόν σχετικό τύπο. Ἡ ἀποτελεσματικότητα τῶν θεραπειῶν ἐκτιμᾶται κλινικά, σύμφωνα μέ τά σημερινά δεδομένα, ἀφοῦ ἔχουν χορηγηθῆ δύο κύκλοι χημειοθεραπείας. Ἄν ἡ ἀρχική θεραπεία δέν ἀποδειχθῆ δραστική, χορηγεῖται μία διαφορετική. Ὁ ἀσθενής ἐν τῷ μεταξύ θά ἔχη ἐπιβαρυνθεῖ μέ ἀνώφελη τοξικότητα μέ ὅλες τίς γνωστές ἐπιπτώσεις πού μία τοξική οὐσία ἔχει στόν ὀργανισμό του. Παράλληλα διατρέχει τόν κίνδυνο μέ δεδομένη τήν ἀλλαγή τῆς βιολογικῆς συμπεριφορᾶς τοῦ ὄγκου του, νά ἀναπτύξη ἐπί πλέον ἀνθεκτικότητα στά χημειοθεραπευτικά σχήματα.
Σέ αὐτήν τήν περίπτωση ὁ ἀσθενής μπορεῖ νά χάση τήν εὐκαιρία νά λάβη φάρμακα τά ὁποῖα, ἄν τοῦ εἶχαν χορηγηθῆ
ἀπό τήν ἀρχή, νά ἦταν ἀποτελεσματικά γιά τόν ὄγκο του. Στατιστικά τά ποσοστά ἀνταποκρίσεως κατά μέσο ὅρο τῶν ἀσθενῶν στίς χημειοθεραπεῖες μέ τόν τρόπο πού χορηγοῦνται εἶναι πολύ χαμηλά. Τό μεγαλύτερο ποσοστό τῶν ἀσθενῶν πού λαμβάνουν χημειοθεραπεία (περίπου οἱ 3 στούς 4) δέν ἀνταποκρίνονται στίς κλασσικές χημειοθεραπεῖες μέ τόν τρόπο πού χορηγοῦνται, μέ ὅ,τι αὐτό συνεπάγεται γιά τόν ἴδιο τόν ἀσθενῆ καί τήν οἰκογένειά του. Ὡστόσο τίποτα δέν ἔχει ἀλλάξει ἐδῶ καί πολλά χρόνια τοὐλάχιστον στά πρωτόκολλα θεραπείας καί στόν τρόπο χορηγήσεως αὐτῶν τῶν φαρμάκων, παρά τήν πρόοδο τῶν μοριακῶν ἐπιστημῶν στό σχετικό πεδίο.
Οἱ μοριακές ἐπιστῆμες ἔχουν ἀκολουθήσει μία γεωμετρική πρόοδο ἀναπτύξεως μετά τήν ἀποκωδικοποίηση τοῦ ἀνθρωπίνου DNA τό ἔτος 2000. Γιά παράδειγμα, ἀποκαλύφθηκε ὅτι ἡ διαφορά μεταξύ φυσιολογικῶν καί καρκινικῶν κυττάρων ἔγκειται στήν παρουσία μεταλλάξεων σέ διάφορα γονίδια, στό DNA τῶν καρκινικῶν κυττάρων πού προκαλοῦν εἴτε: 1) τήν παραγωγή μιᾶς ἤ περισσοτέρων μή λειτουργικῶν πρωτεïνῶν στό καρκινικό κύτταρο ἤ 2) τήν
ἀνώμαλη ἔκφραση γονιδίων καί κατ᾿ ἐπέκταση πρωτεïνῶν πού καθορίζουν σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες. Ἡ ἀνίχνευση μεταλλάξεων στό DNA τοῦ καρκινικοῦ ἱστοῦ, καθώς καί ἡ ποσοτικοποίηση τῆς ἐκφράσεως (ἐνεργότητος) σημαντικῶν γονιδίων στόν καρκινικό ἱστό σέ σχέση μέ τόν φυσιολογικό, εἶναι ἄκρως σημαντικές μεθοδολογίες πού οὐσιαστικά μποροῦν νά συνεισφέρουν γιά τήν ἰδανική θεραπεία τῶν ἀσθενῶν.
Μέσῳ αὐτῶν τῶν μεθοδολογιῶν εἶναι πλέον δυνατόν νά ἀποκτηθοῦν πολύτιμες πληροφορίες γιά τήν ἀκριβῆ ταυτότητα καί «ποιότητα» τῶν καρκινικῶν κυττάρων πού ἀποκαλύπτουν τόν μηχανισμό ἀναπτύξεώς τους καί τήν εὐαισθησία ἡ ἀνθεκτικότητα σέ θεραπεῖες. Ἰδιαίτερα ὑψηλῆς σπουδαιότητος γονίδια περιλαμβάνουν αὐτά πού κωδικοποιοῦν κυτταρικούς ὑποδοχεῖς, παράγοντες ἀγγειογενέσεως καί λεμφαγγειογενέσεως, μεταγραφικούς παράγοντες, μιτωτικά, ἀντιαποπτωτικά καί ὀγκοκατασταλτικά γονίδια, καθώς καί γονίδια πού ἐλέγχουν τήν μετανάστευση καί τόν μεταβολισμό τῶν κυττάρων. Μέ τήν ἀνίχνευση κοινῶν μεταλλάξεων καί τήν μελέτη τῆς ἐκφράσεως τῶν προαναφερθέντων γονιδίων, ἀποκαλύπτονται στόχοι γιά στοχευμένες θεραπεῖες, μηχανισμοί ἀνθεκτικότητος τῶν καρκινικῶν κυττάρων σέ θεραπεῖες, καθώς καί ἡ εὐαισθησία ἡ ἀνθεκτικότητα τῶν καρκινικῶν κυττάρων σέ συγκεκριμένα φάρμακα.
Σημαντικό πλεονέκτημα τῶν παραπάνω μεθοδολογιῶν εἶναι ἡ ἐφαρμογή τους σέ ἐλάχιστες ποσότητες παθολογικοῦ ἱστοῦ, ἀκόμη καί σέ βιοψίες λεπτῆς βελόνας. Δεδομένης τῆς μοναδικότητος σέ μοριακό ἐπίπεδο ἀκόμη καί ἱστολογικά πανομοιοτύπων καρκίνων, ὅπως αὐτό ἔχει προκύψει ἀπό πολλές μελέτες σέ διαφορετικούς ὄγκους, δίνεται ἡ δυνατότητα μέσῳ τῆς ἀντλήσεως ἐπιστημονικῶν δεδομένων ἀπό τά καρκινικά κύτταρα τοῦ ἀσθενῆ γιά μία ἐξατομικευμένη προσέγγιση στήν θεραπεία τοῦ καρκίνου, δηλαδή «τό σωστό φάρμακο γιά τόν κατάλληλο ἀσθενῆ τήν κατάλληλη στιγμή». Eἶναι πλέον ἐπιτακτικό οἱ θεραπεῖες νά ἀλλάξουν ἀπό τήν καθιερωμένη προσέγγιση «ἑνός φαρμάκου γιά ὅλους» σέ μία πιό ἐξατομικευμένη προσέγγιση, ἔτσι ὥστε οἱ ἀσθενεῖς νά μποροῦν νά ταιριάξουν μέ τήν καλύτερη θεραπεία μέ βάση τήν γενετική τους ταυτότητα καί ἄλλους παράγοντες προβλέψεως. Αὐτό θά ἐπιτρέψη στούς γιατρούς νά ἀποφύγουν τήν συνταγογράφηση ἑνός φαρμάκου πού εἶναι ἀπίθανο νά εἶναι ἀποτελεσματικό ἤ πού μπορεῖ νά προκαλέση σοβαρές παρενέργειες σέ ὁρισμένους ἀσθενεῖς.
Σήμερα ὑπάρχουν νέες μεθοδολογίες μέ τίς ὁποῖες μποροῦμε νά ποσοτικοποιήσουμε μέ ἀκρίβεια σέ ἕναν δεδομένο ἱστό τήν σχετική ἔκφραση (ἐνεργότητα) γονιδίων πού κωδικοποιοῦν κρίσιμα μόρια γιά τήν ἀνάπτυξη τοῦ καρκινικοῦ
κυττάρου. Εἴμαστε πλέον σέ θέση νά ἀντλοῦμε πληροφορίες σχετικά μέ τούς κυρίους μηχανισμούς ἀναπτύξεως τῶν
ὄγκων γιά κάθε περίπτωση, τόν πολλαπλασιασμό καί τό ἀντι – ἀποπτωτικό δυναμικό, τήν μεταστατική ἱκανότητα, τήν ἀνθεκτικότητα ἤ καί τήν εὐαισθησία σέ ὅλα τά διαθέσιμα φάρμακα γιά κάθε ἀσθενῆ ξεχωριστά. Παραθέτουμε συγκεκριμένα παραδείγματα πού δείχνουν τήν ἀναγκαιότητα τῆς μελέτης τοῦ ὄγκου πού θά πρέπη νά πραγματοποιῆται γιά κάθε ἀσθενῆ πρίν τήν χορήγηση θεραπειῶν.
Ἕνας ἀπό τούς κυρίους μηχανισμούς ἀνθεκτικότητος σέ θεραπεῖες εἶναι ἡ παρουσία ἀντλιῶν, πρωτεϊνῶν στήν ἐπιφάνεια τῶν καρκινικῶν κυττάρων πού ἐξωθοῦν τά φάρμακα ἐκτός κυττάρου, μέ ἀποτέλεσμα τά φάρμακα νά μήν μποροῦν νά δράσουν καί ἑπομένως νά μήν ὑπάρχη κανένα κλινικό ὄφελος. Ὅσο μεγαλύτερος εἶναι ὁ ἀριθμός αὐτῶν τῶν ἀντλιῶν πάνω στά καρκινικά κύτταρα τοῦ ἀσθενοῦς, τόσο μεγαλύτερη εἶναι ἡ ἀνθεκτικότητα σέ χημειοθεραπεῖες.
Ὡστόσο ὑπάρχουν ἀκόμα καί φυσικοί ἀναστολεῖς αὐτῶν τῶν ἀντλιῶν πού μέ τήν συγχορήγησή τους μέ τήν σωστή θεραπεία μπορεῖ νά ἐπιτευχθῆ τό μέγιστο ὄφελος γιά τόν ἀσθενῆ. Σέ κανένα πρωτόκολλο θεραπείας δέν ἀναφέρεται
ἡ διερεύνηση τῆς παρουσίας ἀντλιῶν στόν ὄγκο τοῦ ἀσθενοῦς, ἄν καί ἔχουν μελετηθῆ γιά πολλά χρόνια. Ἕνας ἄλλος μηχανισμός ἀνθεκτικότητος σέ θεραπεῖες εἶναι σέ κάποιες περιπτώσεις ἡ ἀπουσία τῆς ἱκανότητος τῶν καρκινικῶν κυττάρων νά ὁδηγηθοῦν σέ ἀπόπτωση, δηλαδή σέ προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο.
Τό τελευταῖο συμβαίνει λόγῳ τῆς δραματικῆς αὐξήσεως τῆς ἐνεργότητος τῶν λεγομένων ἀντιαποπτωτικῶν παραγόντων πού οὐσιαστικά κάνουν τό καρκινικό κύτταρο νά εἶναι ἀθάνατο καί νά εἶναι ἀνθεκτικό σέ θεραπεῖες. Δέν ὑπάρχει κἄν πρόβλεψη γιά τήν ἀνίχνευση τέτοιου μηχανισμοῦ πρίν τήν χορήγηση θεραπείας. Κι ἐδῶ ὑπάρχουν φυσικοί παράγοντες –ἀναστολεῖς πού ἀποδεδειγμένα μποροῦν νά ἀναστείλουν τήν ἐνεργότητα αὐτῶν τῶν παραγόντων καί νά ὠθήσουν τό καρκινικό κύτταρο σέ θάνατο.
Ἕνα ἄλλο παράδειγμα τῆς οὐσιαστικά «τυφλῆς» θεραπείας πού ὁρίζουν τά πρωτόκολλα εἶναι ὅτι ὅλοι σχεδόν οἱ ἀσθενεῖς μέ καρκίνο τοῦ πνεύμονα καί ὄχι μόνο, ὑποβάλλονται σέ χημειοθεραπεῖες μέ πλατίνα, μέ στατιστικά χαμηλά
ποσοστά ἀνταποκρίσεως. Γνωρίζοντας ἤδη τόν μηχανισμό δράσεως τῆς πλατίνας καί προσδιορίζοντας τήν ἐνεργότητα τῶν σχετικῶν μέ τήν δράση τῆς πλατίνας ἐπιδιορθωτικῶν γονιδίων (ὑψηλή, μέτρια ἤ χαμηλή), μποροῦμε νά γνωρίζουμε ἐκ τῶν προτέρων ἄν θά ὑπάρξη κλινικό ὄφελος ἤ ἡ πλατίνα δέν θά ἔχη κανένα ὄφελος καί ὁ ἀσθενής θά λάβη μόνο τοξικότητα μέ ὅλα τά ἀναμενόμενα ἀρνητικά ἀποτελέσματα.
Ἐπίσης θά πρέπη νά ἀναφέρουμε ἐμφατικά τήν παρουσία τῶν καρκινικῶν βλαστοκυττάρων στούς ὄγκους τά ὁποῖα εἶναι πολυδύναμα καί ἀνθεκτικά σέ θεραπεῖες καί θεωροῦνται ὁ λόγος τῆς ἐπανεμφανίσεως τῆς νόσου, ἀκόμη καί μετά ἀπό ἐπιτυχημένες θεραπεῖες. Εἶναι τά κύτταρα πού μποροῦν νά διαφοροποιηθοῦν καί νά δώσουν διαφορετικούς κυτταρικούς κλώνους πού δέν ἔχουν καμμιά σχέση μέ τά ἀντίστοιχα κύτταρα τοῦ ἀρχικοῦ ὄγκου, εἰδικά μετά ἀπό ἄστοχες θεραπεῖες. Ὁ ὄγκος κάθε ἀσθενοῦς περιέχει διαφορετικό ἀριθμό καρκινικῶν βλαστοκυττάρων ἀπό πολλά ἕως καθόλου. Εἶναι κρίσιμο νά γνωρίζουμε πρίν τήν ἔναρξη μιᾶς θεραπείας τήν σχετική παρουσία τῶν καρκινικῶν βλαστοκυττάρων στόν ὄγκο τοῦ ἀσθενοῦς γιά μία σωστή καί ἐξατομικευμένη θεραπευτική προσέγγιση.
Συμπερασματικά θά πρέπη πλέον οἱ ἀσθενεῖς νά ἀπαιτοῦν τήν μοριακή ἀνάλυση τῶν ὄγκων τους πρίν τήν χορήγηση ὁποιασδήποτε θεραπείας. Θά πρέπη νά ἐπιλέγωνται μόνο οἱ θεραπεῖες ἐκεῖνες πού συνδέονται μέ τίς γενετικές ἰδιαιτερότητες καί τά μοριακά χαρακτηριστικά τῶν καρκινικῶν κυττάρων τοῦ κάθε ἀσθενῆ. Οἱ διεθνεῖς ἐπιστημονικές ἀνακοινώσεις πού παρουσιάζουν τά εὐεργετικά ἀποτελέσματα ἀπό τήν ἐφαρμογή τῆς ἐξατομικευμένης θεραπείας πληθαίνουν διαρκῶς καί δείχνουν τήν σωστή κατεύθυνση πού θά πρέπη νά ἀκολουθηθῆ στήν θεραπεία τοῦ καρκίνου.